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兮#神经退行性疾病#阿尔兹海默症(Alzheimersdisease,AD)是一种逐步进展的神经退行性疾病，是造成老年人痴呆的最常见原因，也是在发达国家耗费社会资源最多的一种疾病。广泛沉积的淀粉样蛋白β(amyloid-β,Aβ)斑块和神经纤维缠结(hyperphosphorylatedtau,p-tau)是AD的主要神经病理学特征。AD研究的一个关键问题是组织病理特征(Aβ斑块和p-tau)如何与驱动神经退行性病变的分子紊乱相关联。年2月2日，BroadInstituteofMITandHarvard的XiaoWang团队与MorganSheng团队合作(曾虎博士，黄家浩和周皓文是本文共同第一作者)在NatureNeuroscience上发表了题为Integrativeinsitumappingofsingle-celltranscriptionalstatesandtissuehistopathologyinamousemodelofAlzheimer’sdisease的文章。该研究建立了新型空间测序技术，可同时测定空间转录组与蛋白质信号。将该技术用于AD小鼠模型，绘制了AD小鼠脑组织的单细胞空间图谱和AD病理特征蛋白质的空间分布，揭示了AD小鼠脑组织中Aβ斑块和p-tau蛋白附近的关键细胞结构和基因表达变化。研究人员基于XiaoWang等之前开发的空间转录组测序技术STARmap(spatiallyresolvedtranscriptampliconreadoutmapping)，开发新的空间测序技术STARmapPLUS(STARmapwithproteinlocalizationandunlimitedsequencing)(图1)，可在同一组织切片同时测定空间转录组与蛋白质信号，并且将编码容量从1,提升至，足够进行全转录组(20,-30,个基因)测序。图1.STARmapPLUS原理图研究人员将STARmapPLUS用于AD小鼠模型(TauPS2APP)在疾病的8个月和13个月两个不同阶段的脑组织，并且同时测定了对应年龄的正常小鼠用于比较。基于STARmapPLUS测序结果的单细胞分辨率，研究人员定义了AD小鼠脑中的13种主要细胞类型和33种亚细胞类型。基于STARmapPLUS结果的高空间分辨率，研究人员观察到在8个月早期阶段，Aβ斑块被疾病相关的小胶质细胞(disease-associatedmicroglia,DAM)直接包围，DAM在距离Aβ斑块0-10μm区域富集。基因表达的空间特征分析进一步显示出离Aβ斑块较近的小胶质细胞显示出与神经退行性变有关的遗传特征。在13个月阶段，研究人员观察到和疾病相关的星形胶质细胞类似细胞(disease-associatedastrocyte-like,DAA-like)在Aβ斑块与DAM复合结构周围出现，富集在距离Aβ斑块10-40μm区域。对少突状胶质细胞系细胞的空间分析结果显示，少突状胶质细胞前体细胞(oligodendrocyteprecursorcells,OPCs)富集在距离Aβ斑块10-20μm区域，少突状细胞富集在距离Aβ斑块10-40μm区域。对于神经元细胞的空间分析结果显示，在Aβ斑块周围神经元密度显著下降。基于以上观察到的Aβ斑块周围细胞分布的空间特征，研究人员提出了环绕Aβ斑块的核壳结构(Core–shellstructures)(图2)：在AD疾病早期，DAM细胞在Aβ斑块周围出现作为核结构，壳结构是胶质细胞生发区域，并且富集有DAA-like、OPCs和少突状胶质细胞。壳结构在AD疾病后期形成，并且可能依赖于内环核结构的DAM细胞。p-tau蛋白相关的空间分析结果显示p-tau蛋白主要富集在海马区域的CA1神经元胞体及其周围的神经纤维区域(alveus)。少突状胶质细胞在p-tau蛋白密度高的区域显著富集，尤其是在海马神经纤维区域(图2)，显示神经纤维的p-tau蛋白和与少突胶质细胞之间存在潜在的相关性。图2.Aβ斑块和p-tau蛋白周围细胞组成示意图本研究将STARmapPLUS用于AD小鼠模型，揭示了AD病理特征蛋白质周围的细胞组成和基因表达改变。STARmapPLUS将单细胞基因表达与组织病理连接起来，为精确定位病理过程中分子和细胞层面的改变提供了工具。STARmapPLUS可用于人体组织，对其他复杂疾病的研究也具有重大潜力，比如系统探究肿瘤微环境的细胞组成和基因表达特征等。原文链接:
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