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线粒体肌病(mitochondrialmyopathy)和线粒体脑肌病(mitochondrialencephalomyopathy)是一组由线粒体DNA(mitochondrialDNA,mtDNA)或核DNA(nucleusDNA,nDNA)缺陷导致线粒体结构和功能障碍、ATP合成不足所致的多系统疾病,其共同特征为轻度活动后即感到极度疲乏无力,休息后好转;肌肉活检可见破碎红纤维(rggedredfiber,RF)。如病变以侵犯骨骼肌为主,则称为线粒体肌病;如病变同时累及到中枢神经系统,则称为线粒体脑肌病。
病因及发病机制
线粒体肌病和线粒体脑肌病的病因主要是mtDNA(少数是nDNA)发生突变,如基因点突变(pointmutation)、缺失(deletion)、重复(dupliation)和丢失(depletion),即mtDNA拷贝数减少等,使编码线粒体在氧化代谢过程中所必需的酶或载体发生障碍,糖原和脂肪酸等原料不能进入线粒体或不能被充分利用,故不能产生足够的ATP。终因能量不足,不能维持细胞的正常生理功能，诱导细胞凋亡而导致线粒体病(mitochondrialdisease)。
80%的线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(mitochondialencephalomyopathywithlacticaci-dosisandsroke-likeepisodes,MELAS)是由mtDNA第位点发生A到C的点突变(AG)所致。
该突变由于改变了IRNA亮氨酸基因的结构,并进一步影响了线粒体蛋白质的合成和能量产生而致病。肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(myoclonusepilpoyrgged-redfibers,MERRF)主要是由于mtDNA第位点A到G的点突变(A),使tRNA赖氨酸基因结构发生改变,蛋白合成受阻而致病。
30%~50%的慢性进行性眼外肌癍痪(chronieprogessiveextemnalophthalmoplegia,CPEO)和Kearns-Sayre综合征均有mtDNA的缺失,最常见缺失位于mtDNA的和位之间。
病理
1.肌肉肌活检冷冻切片经Gomoritichrome(GT)染色可见RRF(图19-5),由大量变性线粒体聚集造成。主要见于I型肌纤维，油红O染色和糖原染色还可见脂肪和糖原堆积,肌组织内血管壁SDH染色阳性有助于诊断MELAS。电镜下可见肌膜下或肌原纤维间有大量异常线粒体,线粒体嵴排列紊乱,有时可见类结晶样包涵体(prsallineinclusions)。
.脑脑的病变复杂多样,广泛受累。主要为海绵样改变、神经元变性丢失、灶性坏死或广泛层性坏死、星形细胞增生、脱髓鞘或矿物质沉积。MELAS患者还可见颞顶枕叶皮质多灶性软化灶,脑皮质萎缩和基底核钙化,颅内多灶性坏死伴小血管增生和星形细胞增多,灶状或层状海绵样改变。MERRF患者可有齿状核、红核和苍白球等核团变性。
临床表现
本病可发生于任何年龄阶段,多呈慢性进展,可累及多个系统,临床表现复杂多样。骨骼肌和脑由于线粒体含量丰富,能量需求高,故最容易受累而出现症状。临床按受累组织不同主要分为:
1.线粒体肌病多在0岁左右起病,也有儿童及中年起病者,男女均可受累。临床上以肌无力和不能耐受疲劳为主要特征,往往轻度活动后即感疲乏，休息后好转,常伴有肌肉酸痛及压痛,无“晨轻暮重”现象,肌萎缩少见。易误诊为多发性肌炎、重症肌无力、脂质沉积症和进行性肌营养不良症等。
.线粒体脑肌病主要包括:.
(1)慢性进行性眼外肌瘫瘓(chronicprogressiveextemnalophthalmolegia,CPEO):任何年龄均可发病,儿童期起病者多。首发症状为眼睑下垂和眼肌麻痹,缓慢进展为全眼外肌瘫痪,眼球运动障碍，因两眼外肌对称受累,复视并不常见,部分患者可有咽部肌肉和四肢无力。对新斯的明不敏感。
()Kearns-Sayre综合征(KSS):多在0岁前起病,表现为三联征:CPE0、视网膜色素变性、心脏传导阻滞。其他神经系统异常包括小脑性共济失调、脑脊液蛋白增高、神经性耳聋和智能减退等。病情进展较快,多在0岁前死于心脏病。
(3)MELAS综合征:40岁前起病,儿童期起病更多见,临床表现为卒中样发作伴偏瘫、偏盲或皮质盲、偏头痛恶心呕吐、反复癫痈发作智力低下、身体矮小、神经性耳聋等。病情逐渐加重,头颅CT和MRI显示主要为枕叶脑软化,病灶范围与主要脑血管分布不一致,也常见脑萎缩、脑室扩大和基底核钙化。血和脑脊液乳酸增高。
(4)MERRF综合征:主要特征为肌阵挛性癫痫发作、小脑性共济失调,常合并智力低下、听力障碍和四肢近端无力,多在儿童期发病,有明显的家族史,有的家系伴多发性对称性脂肪瘤。
辅助检查
1.血生化检查
(1)乳酸、丙酮酸最小运动量试验:约80%的患者阳性,即运动后10分钟血乳酸和丙酮酸仍不能恢复正常。脑肌病者CSF乳酸含量也增高。
()线粒体呼吸链复合酶活性降低。
(3)约30%的患者的血清CK和LDH水平升高。
.肌肉活检见前面病理所述。
3.影像学检查颅CT或MRI示白质脑病、基底核钙化脑软化、脑萎缩和脑室扩大。
4.肌电图60%的患者为肌源性损害,少数呈神经源性损害或两者兼之。
5.线粒体DNA分析对诊断有决定性意义。
(1)CPEO和KSS综合征均为mtDNA片段的缺失,其可能发生在卵子或胚胎形成的时期。
()80%的MELAS综合征患者是由于mtDNAtRNA亮氨酸基因位点的点突变所致。
(3)MERRF综合征主要是mtDNAtRNA赖氨酸基因位点的点突变所致。
诊断
根据家族史、典型临床表现,结合血乳酸丙酮酸最小运动量试验阳性、肌肉组织病理检查发现大量异常线粒体线粒体生化检测异常和基因检测发现mtDNA致病性突变可以作出诊断。
鉴别诊断
线粒体肌病主要与重症肌无力、脂质沉积性肌病、多发性肌炎、肢带型肌营养不良症鉴别。线粒体脑肌病除了与上述疾病鉴别外,还应与多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎、脑血管病、心肌病、肌阵挛癫痫、血管性痴呆等鉴别。但上述疾病的血中乳酸和丙酮酸水平不高,肌肉活检和线粒体生化功能测定可资鉴别。
治疗
目前无特效治疗,主要是对症治疗。主要的措施有:
1.饮食疗法饮食治疗可减少内源性毒性代谢产物的产生。高蛋白、高碳水化合物、低脂饮食能代偿受损的糖异生和减少脂肪的分解。
.药物治疗可给予静脉滴注ATP80~10mg及辅酶A~00U,每日一次,持续10~0天,以后改为口服ATP。艾地苯醌、辅酶Q10和大量B族维生素可使血乳酸和丙酮酸水平降低。左卡尼汀可以促进脂类代谢、改善能量代谢。若血清肌酶谱明显升高可选择皮质激素治疗。对癫痫发作颅压增高、心脏病、糖尿病等进行对症治疗。另外,中药如黄芪、党参、枸杞子等补气活血治疗及综合调理也可改善症状。
3.其他物理治疗可减轻痛苦。KSS患者重度心脏传导阻滞者可用心脏起搏器。最根本的治疗有待于正在研究的基因治疗。
预后
预后与发病年龄和临床表现密切相关,发病年龄越早，临床症状越多,预后越差。
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