一．总述
甲基丙二酸血症(methylmalonicacidemia,MMA)，也叫甲基丙二酸尿症，是先天有机酸代谢异常中最常见的病种，是多种原因所致体内甲基丙二酸蓄积的总称，于年首次被报道。MMA是一种常染色体隐性遗传代谢性疾病，临床主要表现为早婴期起病，严重的间歇性酮酸中毒，血和尿中甲基丙二酸增多，常伴中枢神经系统症候。
二．症状
甲基丙二酸血症患儿临床表现各异,往往易于误诊,最常见的症状和体征是反复呕吐、嗜睡、惊厥、运动障碍、智力及肌张力低下。罕见病伙伴平台推出了该病症状量化表，以供大家参考。如表1所示。
表1患者临床症状量化统计
症状或表征
频率
发育迟缓
25-65%
脑部病变
NA
肌张力减退
NA
癫痫痉挛
16-53%
运动障碍
30-45%
基底神经节受损
35%
慢性肾功能衰竭
28-47%
三．流行病学
中国年首次报道MMA，随着质谱分析技术的普及，各地高危筛查资料显示该病在我国呈多发态势，大陆地区儿童的发病率约为1/，且多在1岁以内发病。
地区/国家
发病率统计
德国
1/
中国台湾
1/
美国
1/
日本
1/
中国
1/
四．突变基因
MMA亚型
基因定位
基因名称
mut0
6p12.3
MUT
mut-
cblA
4q31
MMAA
cblB
12q24
MMAB
cblC
1p34.1
MMACHC
cblD
2q23.2
MMADHC
cblF
6q13
LMBRD1
cblH
N/A
N/A
五．病因
甲基丙二酸是异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、胆固醇和奇数链脂肪酸分解代谢途径中甲基丙二酰辅酶A的代谢产物,正常情况下在MCM及VitB12的作用下转化生成琥珀酸,参与三羧酸循环，如图1所示。MCM缺陷或VitB12代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积,引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤。
图1与MMA相关的代谢图示
甲基丙二酸血症病因复杂，分为遗传性和继发性。遗传性MMA是由于甲基丙二酰辅酶Ａ变位酶(methylmalonyl-CoAmutase,MCM)缺陷或其辅酶钴胺素(VitB12)代谢缺陷所致，目前共发现８种亚型。
疾病
病因大类
病因细分
亚型
甲基丙二酸血症(methylmalonicacidemia,MMA)
甲基丙二酰辅酶A变位酶(methylmalonyl-CoAmutase,MCM)缺陷。
MCM完全缺陷。
mut0
MCM部分缺陷。
mut-
钴胺素(VitB12)代谢缺陷。
线粒体钴胺素还原酶(mitochondrialCblreductase,CblA)缺乏。
cblA
线粒体钴胺素腺苷转移酶(mitochodrialcobalaminadenosyltransferase,CblB)缺乏。
cblB
胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常所致腺苷钴胺素(adenosylcobalamin,AdoCbl)和甲基钴胺素(methylcobalamine,MeCbl)合成缺陷。
cblC
cblD
cblF
cblH
MMA亚型为mut0、mut-、cblA、cblB和cblH时仅有甲基丙二酸血症，临床表现相似；亚型为cblC，cblD，cblF时常伴有同型半胱氨酸血症(homocystinuria)，是中国MMA患者中的常见类型。
根据维生素B12负荷试验，即连续3d肌内注射VitBmg/d，若症状好转，生化异常改善，则为VitB12有效型，无改善者则为无效型。
cblC、cblD、cblF型多为VitB12有效型，cb1A、cb1B型部分有效；由于变位酶缺陷引起的mut0、mut-则为VitB12无效型，无效型是MMA新生儿期发病最常见的类型。
六．诊断
根据临床症状进行初步判断，更为可靠的是实验室诊断。如表2所示。
表2常用的实验室检查方法
检查方法
评判标准
血常规
可见代谢性酸中毒、乳酸增加、电解质紊乱,白细胞、血红蛋白及血小板减少,血糖降低、血氨升高、尿酮体及尿酸升高,肝肾功能异常等。
串联质谱(tandemmassspectrometry,MS/MS)
检测血丙酰肉碱(propinoylcarnitine,C3)。
血液中C3、C3/C0(游离肉碱)和C3/C2(乙酰肉碱)升高，是确诊本症的首选方法。
气相色谱-质谱(gas-chromatography
massspectrometry,GC-MS)
检测尿、血、脑脊液中有机酸。
在单纯甲基丙二酸血症患儿中,尿甲基丙二酸浓度为~mmol/(mol·
cr)[正常儿童2mmol/(mol·cr)];血中甲基丙二酸浓度为～mmol/L(正常0.2mmol/L)；部分患儿的脑脊液中检测到与血浆等量的甲基丙二酸。
酶学分析
MCM活性检测；钴胺素缺陷定位。
基因检测
基因突变分析是MMA分型最可靠的依据。
影像学检查
MMA患儿脑CT、MRI扫描常见对称性基底节损害。MRI显示双侧苍白球信号异常,可表现为脑白质脱髓鞘变性、软化、坏死、脑萎缩及脑积水等。
病理活检
MMA患者脑组织病理分析可见脑萎缩、弥漫性神经胶质细胞增生、星形细胞变性、脑出血、苍白球坏死、髓鞘化延迟、丘脑及内囊细胞水肿、空泡形成等。
脑电图
MMA伴惊厥患儿脑电图主要呈现高峰节律紊乱、慢波背景伴疒间样放电,而无惊厥患儿脑电图为局灶性样放电和慢波背景。动态脑电图监测对评估MMA患儿脑功能、维生素B12疗效,及抗癫药物治疗均有意义。
七．治疗及预后
治疗原则为减少代谢毒物的生成和加速其清除,主要方法包括限制某些饮食摄入以及通过药物等方法进行治疗。如表4所示。
食用不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉。由于这些氨基酸为必需氨基酸，还应进食少量天然蛋白质。
蛋白质总摄入量婴幼儿期应保证在2.5～3.0g/(kg·d),儿童30～40g/d,成人50～65g/d。天然蛋白质摄入量控制在0.8～1.2g/(kg·d)，不足部分由特殊奶粉或蛋白粉补充。
MMA患儿的预后主要取决于疾病类型、发病早晚以及治疗的依从性。维生素B12有效型预后较好，其中cblA型预后最好，70%健康生存；维生素B12无效型预后不佳，mut0型预后最差，60%死亡，40%发育显著迟缓。新生儿发作型患儿死亡率达80%，迟发型患儿临床进程较稳定且程度较轻。
表4治疗手段
治疗方法
治疗标准
MMA急性期治疗
治疗应以补液、纠酸为主,同时应限制蛋白质摄入,供给适当的热量。如果出现低血糖,可先行静脉注射葡萄糖1～2g/kg,随后补充10%的葡萄糖溶液。若持续高氨血症(血氨μmol/L),则需要通过腹透或血液透析去除毒性代谢物。为稳定病情可用左旋肉碱～mg/(kg·d),静滴或口服;VitBmg/d,肌注,连续3～6d。
MMA长期治疗
饮食治疗
食用不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉。由于这些氨基酸为必需氨基酸，还应进食少量天然蛋白质。
蛋白质总摄入量婴幼儿期应保证在2.5～3.0g/(kg·d),儿童30～40g/d,成人50～65g/d。天然蛋白质摄入量控制在0.8～1.2g/(kg·d)，不足部分由特殊奶粉或蛋白粉补充。
药物治疗
VitB12
用于VitB12有效型的长期维持治疗,肌内注射1mg,每周1～2次,部分患儿可口服甲基钴胺素～0μg/d。
左旋肉碱
促进甲基丙二酸和酯酰肉碱排泄,增加机体对天然蛋白的耐受性,常用剂量为50～mg/(kg·d),口服或静脉滴注。
甜菜碱
用于合并同型半胱氨酸血症患儿,～0mg/d,口服。
叶酸
用于合并贫血或同型半胱氨酸血症患儿,10～30mg/d,口服。
氨基甲酰谷氨酸
50～mg/(kg·d)，改善高氨血症。
苯甲酸钠
～mg/(kg·d)，改善高甘氨酸血症。
八．遗传咨询和产前诊断
妊娠12-16周时可测定培养羊水细胞或绒毛膜细胞中MCM活性以及钴胺素代谢物；通过GC-MS或MS-MS对羊水或母尿中可定量分析甲基丙二酸和酰基肉碱；15-18孕周经羊水穿刺或10-12孕周经绒毛膜绒毛取样提取胎儿细胞的DNA，可对突变已知家系进行基因产前诊断。
参考文献
[1]Methylmalonicacidemia.GeneticsHomeReference.July;北京主治白癜风医院北京治疗白癜风去哪里
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