摘要：
皮质铁在阿尔茨海默病（AD）中升高，但直接测量的铁对临床综合征的影响尚未有相关研究。研究人员调查了来自记忆和衰老项目（n=）的受试者死后铁水平与AD的临床和病理诊断、其严重程度以及死亡前12年认知能力下降率之间的关系。虽然铁与AD神经病理学组织中蛋白质病变的程度弱相关，但它与认知能力下降的速率强相关（例如，整体认知能力：β[SE]=-0.00[0.]，P=1.6×10）?1).因此，皮质铁可能通过诱导氧化应激或嗜铁细胞死亡，或可能与炎症反应有关，从而促进AD潜在蛋白病变的认知恶化。
研究背景神经炎性β-淀粉样斑块和神经原纤维缠结（NFT）是阿尔茨海默病（AD）的决定性蛋白质病；然而，尸检病理学研究、β-淀粉样电镜呈像研究和脑脊液（CSF）生物标记物研究表明，约30%的认知正常老年人存在严重的“AD”病理特征。在纵向研究中，生物标记物证实的病理学可以预测认知正常人群未来的认知恶化，但蛋白质病变程度和临床表现的差异可能表明可能存在其他病因，如铁蓄积，可与NFT和β-淀粉样蛋白斑块联合使用，促进认知功能下降。
AD大脑皮层区域的铁含量升高。一项涉及19项研究中例AD病例的荟萃分析报告称，大脑多个皮层区域的铁含量显著升高，尽管不同区域和研究的铁含量升高程度不同。铁的积累可能是危险的，因为铁含量升高本身可能导致神经退行性变（例如，脑铁积累的神经退行性变），可能是通过引起氧化应激和铁死亡引起的神经退行性变。研究人员发现，高脑铁水平的生物标志物——脑脊液铁蛋白水平和定量敏感性映射MRI，预测AD临床严重程度谱的认知能力下降。
尽管之前的尸检研究报告了AD中的铁水平升高，但这些研究中的各种限制妨碍了其解释，包括样本量小，但重要的是，没有一项研究进行了按临床和病理诊断分层的分析。这一点很重要，因为临床AD在一生中经常被误诊，尸检显示缺乏明显的AD神经病理学。相反，仅基于大脑病理学标准的分析是有问题的，因为大约33%的老年人患有AD，但没有明显的认知障碍。这些看似异常的现象表明，神经退行性变涉及到未被认识到的大脑变化。在目前的研究中，我们使用一项社区研究的数据，研究了脑铁水平与AD的神经病理学和临床结果之间的关系。该社区研究最初是非痴呆老年人，他们在死亡前几年进行了认知评估，死后捐献了他们的大脑进行分析。
研究结果作者测量了名MAP队列供体的下颞叶皮质（AD早期受累）和小脑（受累程度最低）灰质中的铁。这些个体根据一生中AD的临床诊断（使用NINCDS-ADRDA标准）和尸检病理标准（使用NIA/Reagan（基于斑块和缠结病理严重程度）、CERAD（斑块病理学）或Braak标准（缠结病理学）进行分层。应用每种类型的病理学标准后，有被确定为高病理且无临床诊断的受试者，表明临床前疾病负担，反之，有低病理但临床诊断为AD的受试者，表明临床误诊。
当根据临床和病理分层标准比较下颞叶皮质的铁水平时，根据NIA/Reagan中度（P=0.）和高病理（P=0.；图1a）标准，只有临床诊断为痴呆的患者的铁水平升高，可能（P=0.）和明确病理（P=0.；图1b）的CERAD标准，以及Braak标准IV（P=0.）和V（P=0.；图1c）。很少有Braakcri-teriaVI病例可供分析。根据病理严重程度或临床分类，细胞中的铁水平没有显著差异。
鉴于临床痴呆病例中的铁含量升高，且在任何病理标准中也有较高的评分，作者将重点放在高AD病理（1和2）和低AD病理（3和）的简化NIA/Reagan标准上，以进一步探索与铁相关的临床变量（表1）。在高AD病理学受试者低铁的多元回归模型中，铁与AD临床诊断呈正相关（β[SE]=9.7[2.6]；P=3.0×10）?）NFT计数（β[SE]=.6[1.9]；P=0.），但与分析中的其他协变量（年龄、性别、载脂蛋白Eε、神经炎斑块计数、大面积梗死前和Lewy小体）无关。
低AD病理（即非AD痴呆）痴呆患者的铁水平无显著差异；然而，有一个温和的上升趋势，如果痴呆症组中AD病理学较低的病例较多，结果可能会达到显著水平，因为这是能力最低的组。功率分析显示，名低AD病理学受试者需要在这种差异下获得显著结果（P=0.05；α=0.8）。无论临床或病理诊断如何，小脑中铁也没有显著升高（NIA/Rea-gan；表2）。男性小脑铁含量高于女性；在下颞叶皮质中未观察到的二形性。
据报道，淀粉样蛋白斑块中富含铁，铁水平与淀粉样蛋白严重程度相关。脑脊液铁蛋白是大脑铁负荷的标志物，在纵向研究中也与淀粉样蛋白沉积有关。值得注意的是，在目前的研究中，在没有痴呆的情况下，铁与AD蛋白病的增加无关（图1）。为了区分铁与病理学成分之间的相关性，研究者使用单独的多重回归模型，研究了低或高AD病理学受试者NFT和神经炎斑块计数的测定，控制以下协变量：死亡年龄、性别、APOEε等位基因、神经炎斑块数（仅适用于NFT计数为结果变量的模型）、NFT数（仅适用于神经炎斑块计数为结果变量的模型）、Lewy小体的存在、大面积梗死的存在和临床AD诊断。在AD病理学高的受试者中，铁在颞下皮质与斑块负荷的程度无关（图2a），与NFT的程度弱相关（β[SE]=0.1[0.06]；P=0.；图2b）。
由于下颞叶皮质中的铁与临床诊断密切相关，且仅与病理学密切相关，因此作者假设，一旦病理学足够严重，铁不仅会随着蛋白质病变而积聚，还会加剧退化。MAP受试者在死亡前12年内每年进行一次认知评估（每年评估期间进行的19次测试产生了5个认知域复合物），并在参与研究时没有痴呆症，使我们能够探索铁水平是否与认知能力下降的速度有关。事实上，在患有高AD病理（NIA/Reagan标准）的人群中，铁与认知能力下降密切相关（β（SE）=?0.00（0.），P=1.58×10?1)在混合效应模型中，控制混合病理学和临床变量的其他成分，包括APOEε、年龄、性别、受教育年限、NFT的丰度、神经炎斑块的丰度、Lewy小体的存在和总血管的存在，死亡前几年全球认知综合指数下降梗死（图3a-e）。在其他认知复合物中也观察到类似结果。当用大血管梗死代替小梗死时，这些结果没有改变当队列采用CERAD或Braak标准的二分变量进行分层时，结果也得到了支持。
先前的研究表明，NFT负荷是AD病理学的一个特征，与淀粉样负荷相比，NFT负荷与认知和神经元损失的关系更为密切[25]。因为已经观察到颞叶下部铁与NFT负荷程度之间存在关联（图2b），并且铁和缠结负荷都与认知能力下降有关，研究人员进行了一项中介分析，以确定铁是否介导了潜在阿尔茨海默病患者NFT负荷对认知能力的影响。作者发现，铁水平介导了NFT对整体认知能力影响的17%（图）因此，正如预期的那样，虽然NFT被证实与认知能力下降有关，但在高AD病理病例中，铁负荷作为一个主要独立于NFT的因素出现。
在AD病理学较低的受试者中，较低的颞叶铁负荷也与整体认知评分下降相关（β（SE）=-0.（0.00），P=0.），但与包含其他AD风险变量的混合效应模型中的个体认知领域评分无关（图3f-j）小脑铁与认知能力下降并不一致，与病理严重程度无关。
讨论在这里，作者报告了下颞叶的铁负荷，这是AD的一个主要受影响的大脑区域，与那些有潜在斑块和缠结病理的个体先前的认知能力下降密切相关。作者的结果与荟萃分析一致，荟萃分析显示AD患者颞叶铁含量升高，但通过病理和临床诊断标准扩展了这些先前的结果，这重要地揭示了皮质铁含量升高区分了AD的临床诊断与前驱症状（无症状）患有高AD病理学的受试者。这一发现与铁负荷导致基础AD病理学认知能力下降相一致。铁升高通过皮质扩散的时间顺序尚待确定。本研究使用历史临床数据的结果与最近使用脑脊液铁蛋白和MRI测量脑铁的前瞻性研究，并支持这样的假设，即当存在AD病理时，脑铁可区分疾病的交感神经性进展。该研究设计之前未被用于研究脑铁对AD的影响，但对其他蛋白病有影响。尸检方法的优点是可以直接测量脑铁，这在活人身上是不可能的，尽管MRI测量方法的改进可以更准确地测量脑铁负荷本研究设计是有限的，因为铁的唯一测量是在最后一个时间点，并且不能直接评估AD进展过程中铁升高的分期。然而，鉴于本研究所代表的病理负担和认知表现的不同阶段，作者能够推断铁升高适合于na疾病的自然史。作者预计，在疾病的临床前阶段，当病理学出现时，铁不太可能增加，因为没有临床AD的高病理学病例没有表现出铁蓄积，病理负荷仅与铁负荷轻微相关。相反，铁的升高可能导致emerges与认知能力下降有关，因为铁与认知能力下降密切相关，而且，铁升高仅在AD高病理的痴呆患者中观察到，而在病理水平相同的非痴呆患者中未观察到。
先前的研究表明，铁在斑块和缠结中富集，铁的生物标记物已被证明可以预测斑块积聚的风险然而，作者观察到铁与斑块病理学之间没有关联，铁与缠结病理学之间只有适度关联，这表明这些病理学中的铁沉积可能只是组织内疾病相关铁负荷的一小部分。
这可能是蛋白质病继发的生化变化可能导致铁负荷。例如，由于NFT中的沉积导致可溶性tau蛋白的丢失可能导致铁升高，因为tau通过转运β-淀粉样前体蛋白（APP）促进铁输出蛋白ferroportin的稳定化对于神经元表面。在小鼠中，Aβ毒性可导致依赖于tau的铁升高。因此，AD中的铁变化可能是由于蛋白质积累和与tau和Aβ相关的铁运输改变所致。
没有发现任何证据表明，由于载脂蛋白Eε风险等位基因，铁含量升高，这与之前的报告不同，即载脂蛋白Eε携带者表达脑铁、QSMMRI和脑脊液铁蛋白的生物标记物升高由于ε等位基因与我们队列中的铁水平无关，因此单用等位基因不太可能解释铁相关的变化。
目前的研究结果显示，不能确定铁是否与症状下降有关，也不能确定铁升高是否是AD这一阶段的附带现象。神经炎症和小胶质细胞激活也是AD的特征并且可能导致神经变性和铁升高，因为AD中激活的小胶质细胞的铁含量也升高。组织铁潴留是炎症的特征，其中促炎症信号促进细胞铁帽，从而使入侵的病原体失去细胞外铁以供生长因此，AD中的铁含量升高可能是神经炎症的结果。
铁的变化也可能与大约80%的AD患者发生的血管病理学有关。血管病变可能导致血液中的铁含量升高，这是由大脑中的微出血引起的。事实上，含铁铁血黄素的顺磁特性被利用于使用MRI检测微出血。然而，没有观察到微血管或大血管梗死与铁水平之间的相关性；因此，这些铁负荷来源似乎没有影响该队列中皮质铁与临床和病理结果之间的相关性。
无论铁升高是蛋白质积累、AD遗传学、血管病理学还是炎症反应的下游，继发性铁毒性仍可能推动神经退行性变过程。铁积累可导致神经退行性变，如脑铁积累引起的神经退行性变，并且考虑到目前和以前的研究中观察到AD中的铁含量升高，有理由假设AD中的铁含量与神经毒性有关。铁是如何导致神经退行性变的？铁可以直接诱导氧化损伤，这在AD中很明显。铁也是最近描述的调节性细胞死亡途径铁死亡的关键介质，在该途径中，Fe2+催化脂质氢过氧化物的形成，导致灾难性膜损伤。AD铁死亡的证据包括多项研究，表明脂质过氧化增加[0–5]和谷胱甘肽水平降低[6]（这是控制脂质过氧化物所必需的）在AD中的变化，也是铁死亡的特征。AD中神经死亡的机制尚未证实，我们假设它是由铁死亡细胞死亡引起的。
虽然AD患者的铁元素变化已有大量报道，但本研究采用了大量队列研究，并根据病理学和临床诊断标准进行分层，通过提供证据证明在AD患者的神经退行性变阶段，铁元素升高伴随功能恶化，从而扩展了以前的研究疾病与AD的所有神经病理学一样，铁是导致神经退行性变还是仅仅是其他致病性变化的标志仍有待确定。虽然铁升高的原因和铁可能导致AD的分子机制仍在不断出现，但铁与认知能力下降密切相关的观察结果在e铁确实是退行性变原因的假说。这一假说很可能只能通过使用降低铁（或抑制铁死亡）的药物进行临床试验来验证，以确定这种治疗是否会影响疾病的进展。
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