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在我国，肺癌的发病率和死亡率均居首位。其中肺鳞癌患者人数占肺癌总数的25%-30%，是肺癌中第二高发的类型，仅次于肺腺癌（40%）。其发病特点为男性高于女性，城市高于农村，发病率和死亡率均存在地域差异。新的学术理念需要传递，作为生命的守护者，我们期待健康的种子生根发芽、茁壮成长。为此，东方破晓-鳞状非小细胞肺癌免疫治疗案例大赛于线上隆重举行。
作者：医院肿瘤内科林恒
作者简介
林恒教授
医院
医院肿瘤内科主治医师，硕士
福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会青年委员会委员
福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会
小细胞肺癌学组委员
于SCI及CSCD期刊发表论文多篇
主持并完成福州市科技局科研项目一项
参与多项全国多中心临床研究
病例详情
基本情况
患者男，75岁。因“反复咳嗽，咳血痰10余天”入院。
既往史：高血压、慢性胃炎；吸烟50余年，每日20支。
查体：右肺呼吸音弱，左肺呼吸音粗，双肺未闻及啰音。
入院检查
-08-20胸部CT增强
1.左肺下叶内前基底段团块，考虑肿瘤；2.左肺门淋巴结肿大；3.左肺下叶部分结节，考虑转移可能；4.右侧肾上腺结节，考虑转移可能。
-08-20头颅CT平扫：双侧基底节区腔隙性脑梗塞，脑白质变性，老年性脑改变。
-08-22彩超
右侧肾上腺区实性结节，性质待定；颈部、锁骨上、上腹部、泌尿系、腹腔未见转移征象。
“左下肺穿刺活检”：非小细胞癌，待免疫组化进一步诊断。
免疫组化7项：
CK7（-）、TTF-1（-）、NAPSINA（-）、Ki-67（60%+）、CK20（-）、CK5/6（3+）、P40（3+）。“左下肺穿刺活检”：鳞癌。
检测结果：PD-L1表达检测结果：阳性，TPS为90%。
诊断与分期
左下肺鳞癌C-T4N3M1b（右肾上腺）IV期ECOG1分
（EGFR、ALK、ROS1野生型，PD-L1TPS90%）
治疗方案
KEYNOTE-：探索一线单药在PD-L1TPS≥50%的疗效
KEYNOTE-研究设计：在既往未经治疗PD-L1表达≥50%，EGFR基因突变阴性和ALK阴性的晚期NSCLC患者中的Ⅲ期，随机，开放标签，对照试验。
关键的研究终点主要终点：PFS（由BICR根据RECISTv1.1标准进行评价）
次要终点：OS、ORR、安全性。
a.使用PD-L1免疫组化染色22C3pharmDx（试剂盒）评估肿瘤细胞里面PD-L1染色的百分比；b如果患者被处于盲态的独立中心影像学评价委员会判定为PD（疾病进展）并符合所有的安全性标准，则允许交叉接受帕博利珠单抗治疗。ECOGPS=东部肿瘤协作组体能状态评分；Q3W=每3周一次；OS=总生存期；PFS=无进展生存期；ORR=客观缓解率；DoR=缓解持续时间；BICR=盲化独立中心评审；RECIST=晚期实体瘤疗效评价标准；
PD-1单抗vs化疗，降低了一半的疾病进展/死亡风险。
KEYNOTE-中Kaplan-Meier评估的PFSa-c
a.数据截止日期（年5月9日），中位随访时间为11.2个月；PFS由BICR根据RECISR1.1评估；
1.DPCarbone,etal.NEnglJMed,,(25):
PD-1单抗一线治疗PD-L1≥50%IV期NSCLC的OS是化疗近2倍
a从化疗组到抗PD-L1治疗组的有效交叉率为64.9％（总共98例患者交叉至抗PD-[L]1治疗组：在研究期间，有83例患者接受了帕博利珠单抗的治疗，除交叉外另有21例患者接受了后续的抗PD-L1治疗）；患者后续可能接受了＞1次的抗PD-L1治疗）。bNominalP值。（数据截止日期：年2月15日）
确定方案
-09-05、09-26、10-18、11-08、11-30、-01-10、03-19行PD-1单抗单药治疗7个周期：信迪利单抗mg，q3w。
肿瘤监测与疗效评估
最佳疗效SD，PFS1为8个月。
-04至-08仅最佳支持治疗。
思考1：如何逆转PD-1抑制剂获得性耐药？
多项研究显示安罗替尼下调血管内皮细胞（VECs）PD-L1表达改善肿瘤免疫微环境，且A+IO联合协同增效。
临床试验
信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性
总计16例患者确认PR，ORR达到72.7%（49.8%,89.3%），DCR达到%（84.6%,%）。
中位PFS为15个月（95%CI,8.3,NR），12个月的PFS率为71.4%（95%CI，47.2%，86.0%）；
OS数据尚未成熟，预估的12个月OS率为95.5%（95%CI，71.9%，99.3%）。
确定二线方案
-08-29、09-25、10-22、11-19、12-24、-01-21行抗肿瘤血管治疗联合PD-1单抗治疗6个周期：安罗替尼10mgd1-14，q3w+信迪利单抗mg，q3w。
疗效评价
最佳疗效PR。
第二次疗效评估PD。
获得性耐药的寡进展和系统性进展分别定义为≤2个疾病部位进展，≥3个疾病部位进展。局部治疗能提高寡进展生存获益。
思考2：PD-1抑制剂治疗的NSCLC获得性耐药寡进展的处理措施：手术？SBRT？
经讨论，患者拒绝手术或SBRT，于-03-05、04-01、04-23、05-20继续抗肿瘤血管治疗联合PD-1单抗治疗4个周期：安罗替尼10mgd1-14，q3w+信迪利单抗mg，q3w。
疗效评估
最佳疗效PR，PFS个月。
思考3：患者出现寡进展后，继续原方案PD-1单抗联合抗肿瘤血管治疗，进展的病灶神奇地缩小了，可能的机制有哪些？
治疗总结
病例小结
本病例疗效特点：
PD-1单抗耐药后加上抗肿瘤血管治疗可改变免疫土壤，可能逆转耐药。
专家简介
范云教授
医院
医院胸部肿瘤内科主任，主任医师，博导
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会候任主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会常委
专家点评
PD-1/PD-L1抑制剂已经成为IV期肺鳞癌的一线标准治疗方案。随着临床应用的增加，免疫治疗后耐药已经成为不可回避的问题。现有研究显示，免疫治疗的耐药机制是肿瘤细胞、免疫微环境、宿主因素等相互作用的结果。耐药后的治疗策略主要有以下几种：免疫联合免疫，免疫联合化疗，免疫联合靶向，免疫联合放疗。此外，溶瘤病毒、肿瘤疫苗、免疫治疗新靶点等也都在探索中。上述病例中，选择的是免疫联合抗血管生成药物。抗血管生成药物可以促进血管正常化，帮助免疫效应细胞浸润到肿瘤内，降低免疫抑制性细胞的活性，重塑肿瘤微环境，从而发挥协同增效作用。年1月，JTO杂志发表了信迪利单抗+安罗替尼一线治疗晚期NSCLC的Ib期临床研究，共纳入22例患者，其中12例为鳞癌。结果显示，联合治疗的PFS达到15.0个月。单从数值上看，比Keynote-研究帕博丽珠单抗单药治疗的10.3个月PFS更理想。此外，COSMIC-研究的队列7，纳入30例经免疫治疗后进展的IV期NSCLC患者，给与阿替利珠单抗联合卡博替尼治疗，结果显示ORR为23%，DCR为83%，中位持续缓解时间为5.6个月。而在上述病例中，联合安罗替尼后的PFS2已经超过10个月。以上研究均表明，在应对免疫耐药问题上，免疫联合抗血管生成模式具有理想的治疗前景。
责任编辑
旺仔小馒头
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