神经退行性疾病一直是医学界的难题，但现在，一种新的技术正引领着神经科学领域的创新。微流控芯片技术的出现为我们提供了全新的视角，让我们能够仿真神经系统的微观环境，深入探索疾病的发病机制。
今天小学社带来的这篇综述系统的介绍了神经退行性疾病的神经发病机制芯片，让我们一起走进这个令人着迷的科学世界，探寻神经退行性疾病背后的奥秘。
文章介绍
题目：检测神经退行性疾病的神经发病机制的芯片
杂志：NatCommun.
影响因子：IF=16.6
发表时间：年3月
#1
研究背景
Background
随着医疗保健技术的飞速发展，人类的预期寿命逐渐延长，老龄化人口也相应增加，这使得神经退行性疾病（ND）的发病率呈现出上升趋势。然而，传统的动物模型和2D细胞培养模型在模拟人类病理生理条件方面存在诸多不足，如无法准确模拟复杂的病理损伤以及忽视多发性病例等问题。
鉴于现有模型的这些局限性，我们迫切需要开发更为先进的体外模型。这些模型应能够准确复制各种生理条件，多细胞类型和细胞间的相互作用，同时还应具备实时监测和调控的能力。通过这样的模型，我们可以更深入地研究ND的病理过程，为疾病的预防和治疗提供更为有效的策略。
#2
研究结果
Results
1.当前对神经退行性疾病（ND）的认识
多年来，多项研究确定了ND进展的致病特征，但ND中选择性神经元细胞死亡和突触丧失的主要病因仍有待确定，这阻碍了药物和诊断工具的发展（图1）。
图1
1.1阿尔茨海默病（AD）
AD，作为全球主要的痴呆问题，预计其未来的患病率将迅速攀升。其早期症状为记忆丧失，随后出现认知和行为障碍，这主要由皮层和海马体中神经元和突触丧失引起。该病的主要病理特征包括脑组织中淀粉样斑块和神经原纤维缠结的沉积，导致脑容量损失。多种基因突变与早发性AD有关，而晚发型AD则与多种遗传因子相关，其中APOE4和TREM2R47H变异为主要原因（图1a）。
1.1.1淀粉样蛋白-β和过度磷酸化的tau蛋白相关发病机制
AD显著特征是淀粉样蛋白斑块沉积，其核心成分是病理性的Aβ肽，由APP剪切产生。Aβ低聚物较成熟原纤维更具神经毒性，通过改变细胞膜、引起线粒体功能障碍等机制导致神经毒性。Aβ在神经元中增殖，并可通过多种方式在细胞中传播。此外，细胞内异常的tau蛋白积累是另一主要病理标志物，其过度磷酸化与AD发病机制相关。毒性tau的传播与Aβ相似，小胶质细胞外泌体和细胞外囊泡（EV）在AD中可能促进Aβ和tau的繁殖，成为研究热点。Aβ与神经原纤维缠结（NFT）在AD发病机制中的关系仍存在争议。研究表明，NFT在AD早期阶段出现，随后在大脑其他部位观察到，而Aβ沉积可能促进NFT的形成和扩散。tau蛋白在新皮层中的稳定扩散与Aβ水平有关。尽管tau蛋白毒性的机制尚未完全明了，但Aβ与其他蛋白的关联及Aβ积累诱导tau蛋白聚集的现象已被发现。此外，NFT可能预防淀粉样斑块，表明Aβ和tau在AD发病机制中的协同作用。同时，APP的C端片段APP-C99被认为与内体细胞自噬溶酶体功能障碍相关的早期AD标志物，其积累可导致溶酶体和突触畸变及认知改变。
1.1.2神经炎症和系统性炎症
免疫调节基因与AD相关，循环促炎细胞因子可能启动或促成AD的神经发病机制。随着β斑块的形成，活化的小胶质细胞和星形胶质细胞在AD进展中起关键作用，包括促进Aβ和tau沉积、神经炎症和Ca+2失衡。GWAS发现了多个与LOAD相关的基因在小胶质细胞中表达，强调了小胶质细胞的重要性。此外，星形胶质细胞也对AD进展起关键作用，与蛋白质生物标志物（Aβ和tau）之间存在相关性。APOE4影响星形胶质细胞和小胶质细胞的功能，与AD发病机制密切相关。分子水平上，根据星形胶质细胞和小胶质细胞的特定转录和功能特征可被归类为疾病相关星形胶质细胞(DAA)和小胶质细胞(DAM)，DAA亚型与AD的早期阶段有关。在β斑块周围细胞的层状位置中，第一层是DAM，其次是DAA和少突胶质细胞
1.1.3血脑屏障功能障碍
AD与错误折叠蛋白质的循环和其他致病特征相关。在疾病早期，血脑屏障破坏是关键的发病机制。脑血管缺陷可触发神经炎症和神经变性，而Aβ和tau蛋白的积累则破坏血脑屏障完整性。此外，小胶质细胞驱动的神经炎症也损害血脑屏障并促进疾病发展。因此，研究脑血管病理学有助于了解ND的初始系统机制。
1.1.4淋巴系统失调
脑脊液和组织间质液的动态受淋巴系统的血管周围网络支持，双向水通道蛋白（AQP）在其中促进流体流动，协助蛋白质和代谢物循环。AQP在AD发病机制中扮演重要角色，涉及病理蛋白的清除。AQP4缺失影响AD相关蛋白的积累和神经变性，表明其在疾病进展中起关键作用。AQP4主要表达于血脑屏障和星形细胞，其水平下降与认知功能障碍和蛋白病理相关。已提出抑制AQP4错误定位的方法，以治疗中枢神经系统损伤和中风，稳定血脑屏障。一种钙调素抑制剂成功减少水肿并促进脊髓损伤恢复，也为AD治疗提供了新方向。
1.1.5肠脑轴
大脑与肠道通过多种途径进行交流，肠道微生物群与AD等脑部疾病存在密切联系。肠道微生物群可能通过影响免疫细胞、血脑屏障稳态，以及释放代谢物和激素等方式影响大脑健康。研究还发现，细菌感染和微生物变化可能引发淀粉样蛋白发病机制。此外，肠道微生物群对tau病也有影响，其代谢产物在tau诱导的神经变性中发挥作用。这些发现强调了肠-脑轴在AD发病机制中的重要性，与Aβ和tau诱导的发病机制及神经炎症紧密相关。
1.1.6脑源性神经营养因子缺乏
脑源性神经营养因子(BDNF)是维持海马神经发生的关键因子，BDNF缺乏与多种神经发病机制有关。尽管AD早期神经发生缺陷与BDNF信号传导改变有关，但其机制仍不明。有研究发现，Aβ单体可通过激活IGF受体维持BDNF的产生与释放。在tau小鼠模型中，恢复BDNF能改善行为、减少神经元和突触丢失，但不影响磷酸化水平。
1.1.7线粒体功能障碍和氧化应激
AD早期阶段，线粒体结构、功能和积累发生变化。线粒体自噬受损是胆固醇代谢改变的主要变化，与APOE、Aβ、tau蛋白的的线粒体自噬调节和线粒体相关膜上APP-C99积累有关。APOE4表达影响星形胶质细胞分裂。不同神经元在AD中易损程度不同。这种脆弱性与氧化应激有关，易损细胞易受损于DNA损伤和线粒体断裂。
1.1.8葡萄糖和脂质代谢改变
了解葡萄糖和脂质代谢的复杂作用对理解神经变性至关重要。高血糖和胆固醇水平会增加患AD的风险，疾病发展时大脑葡萄糖水平下降而胆固醇水平上升。葡萄糖代谢受损与神经退行性变和Aβ沉积加速有关，鼻内胰岛素治疗对部分小鼠模型有效。葡萄糖代谢与AD发病机制关联复杂。脂质积累是AD的主要病理特征，多个与AD相关的高危基因参与脂质代谢。脂质代谢变化与AD病理之间联系尚不清楚，但脂质在Aβ形成中起作用。星形胶质细胞通过胆固醇代谢影响Aβ形成，少突胶质细胞胆固醇代谢改变影响髓鞘功能。AD患者的脂质和葡萄糖代谢之间存在联系，提示大脑代谢破坏可能与AD发病机制有关。
1.2帕金森病（PD）
PD是全球第二大流行的神经性疾病，影响超过万患者。其进展缓慢，临床特征复杂，不仅影响运动系统，也影响非运动系统。PD与大脑某些区域的神经元变性有关，特别是在多巴胺神经元驻留的黑质致密部(SNpc)。大多数PD病例是散发性的，目前已确定多个与早发性和晚发性PD相关的基因。尽管有进展，但PD的早期发病机制仍不清楚，目前主要
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